Регуляторный фрагмент ДНК между блоками генов, кодирующих куски вариабельной части антитела, определяет случайность присоединения одних генов иммуноглобулина к другим. В обязанности иммунной системы входит защита нашего организма от вторжения чужеродных элементов, но при этом бόльшая часть этих элементов нашему иммунитету неизвестна. Действительно, бактерий и вирусов существует великое множество, и все они не устают эволюционировать и изменяться. Если бы наши иммунные клетки руководствовались неизменным и жёстким списком «нарушителей», мы бы уже давно проиграли бактериям и вирусам. «Чужаки» распознаются по белкам, которые торчат на поверхности клетки или вирусной частицы. Поиском чужих белков заняты антитела — белки-иммуноглобулины, которые взаимодействуют с чужеродной молекулой и дают знать иммунным клеткам, что нарушитель обнаружен. Всякая молекула иммуноглобулина G (самый распространённый тип антител) состоит из нескольких полипептидных цепей и имеет консервативные и вариабельные участки. Вариабельные участки молекулы как раз и отвечают за распознавание чужих белков, и синтез этих участков представляет собой на редкость удивительный процесс.
Схема строения иммуноглобулина G; вариабельные фрагменты молекулы обозначены белым. (Рисунок Francis Leroy, Biocosmos.)
Каждый вариабельный участок в составе одной полипептидной цепи представлен тремя сегментами: V (variable), D (diversity) и J (joining). Каждый кодируется разными генами, которых в клетке насчитывается несколько сотен. Когда приходит время синтеза антитела, иммунная клетка тасует колоду из нескольких сотен вариантов V-, D- и J-областей, после чего случайным образом достаёт три вида «карт» и сшивает эти сегменты. Генетическое перетасовывание даёт 100 млрд комбинаций, и именно так достигается высочайшее разнообразие видов иммуноглобулинов, не уступающее богатству чужеродных белков-антигенов.
Естественно, что механизм, обеспечивающий случайность в синтезе антител, давно интересовал учёных. Некоторое время назад было показано, что всё начинается со сшивки D- и J-сегментов, после чего к ним присоединяется сегмент V. Исследователи из Медицинского института Говарда Хьюза (США) предположили, что белок, который определяет такую последовательность сборки сегментов, одновременно служит гарантом высокого разнообразия получающихся иммуноглобулинов. В конце концов им удалось найти межгенный участок, лежащий между регионами ДНК с D- и V-сегментами. Этот межгенный регуляторный участок связывал белок CTCF, который соединял его с другим участком ДНК. Огромный кусок ДНК превращался в петлю, и белок служил для неё «скрепкой». В результате весь регион ДНК с вариантами V-сегментов оказывался закрыт от взаимодействия с двумя другими — D и J.
Таким образом обеспечивалась последовательность генетической сборки вариабельного участка иммуноглобулина: сначала сшивались блоки D и J, затем в игру вступал блок V-участков. Мутация в этом межгенном регуляторном элементе приводила к резкому снижению вариабельности антител: при сборке к D-сегменту подшивались уже не случайные V-сегменты из всего набора, а те, что находились в ДНК ближе всего к D.
Результаты работы учёные представили в статье, опубликованной в журнале Nature.
Молекулярно-генетическая регуляция иммунного ответа является одной из самых интересных, но одновременно и самых сложных областей современной биологической науки. В большинстве случаев регуляторные генетические элементы лежат по бокам того гена, который они регулируют, — но только не в случае иммунных генов, когда они могут находиться довольно далеко от своих «подопечных». Всё это усложняет понимание механизма иммунного ответа, и опубликованные данные — лишь часть огромной, в большей степени ещё скрытой от нас общей картины.